Feueralarm in einem Hochhaus in der Großstadt. Wie immer ist der junge Feuerwehrmann Jack (Joaquin Phoenix) in vorderster Reihe dabei, um den Brand zu löschen und Leben zu retten. Diesmal hat er jedoch Pech: Wegen einer Unvorsichtigkeit wird er in einem Zimmer eingeschlossen. Mit jeder Minute kommen die Flammen näher und seine Überlebenschancen sinken. In höchster Lebensgefahr nimmt sich Jack die Zeit, über sein Leben, seine Liebe, seine Karriere nachzudenken ... und hofft, dass sein Team, Ladder 49, ihn noch rechtzeitig befreien kann.