Dr. Kimble ist glücklich verheiratet, hat einen gutbezahlten Job und auch sonst scheint sein Leben perfekt zu sein. Doch als er eines Abends nach hause kommt entdeckt der einen einarmigen Einbrecher in seiner Wohnung. Nach einem heftigen Kampf, bei dem der Eindringling fliehen kann, findet er seinen Frau mit eingeschlagenem Kopf auf dem Boden liegend. Alle Indizien zeigen auf Dr. Kimble und so wird er in seinem Prozeß zu lebenslanger Haft verurteilt. Doch bei seiner Fahrt ins Gefängnis verunglückt der Bus und er kann fliehen. U.S. Marshal Samuel Gerard (Jones) nimmt die Verfolgung auf. Kimble versucht, die Existenz des Einarmigen und damit seine Unschuld zu beweisen. Dabei kommt er hinter einen Komplott in der Pharmaindustrie, in den auch sein vermeintlich Freund und Kollege Charles verwickelt scheint.

Der Film basiert auf der TV-Serie "Auf der Flucht" aus den 60er Jahren.