David Aames (Tom Cruise) führt ein beneidenswertes Leben als Playboy; er ist ein erfolgreicher Geschäftsmann und fühlt sich wohl in einer lockeren Beziehung mit der schönen Julie (Cameron Diaz). Und doch: etwas scheint ihm zu fehlen. Als er eines Nachts die bezaubernde Sofia (Penélope Cruz) kennenlernt, sieht er die Chance für die echte Liebe gekommen. Aber so einfach will ihn Julie nicht ziehen lassen. Eifersüchtig und verzweifelt, verwickelt sie ihn in einer Kurzschlussreaktion in einen schweren Autounfall, bei dem sein Gesicht völlig entstellt wird. Dadurch wird Davids bisher so perfekte Welt zunächst völlig auf den Kopf gestellt und droht aus den Fugen zu geraten. Dann eröffnet sich die Möglichkeit einer Gesichtsoperation, in deren Folge sich sein Leben wieder normalisieren und seine Beziehung zu Sofia eine neue Chance erhalten könnte. Aber nichts ist mehr so, wie es scheint, und Davids Alltag ist längst zu einer Achterbahnfahrt von Liebe, Sex, Romantik, Verdächtigungen und Träumen geraten - eine Welt, in der Realität und Fantasie verschwimmen. Für ihn hat eine Suche begonnen, eine Suche nach seiner eigenen Seele und der unschätzbaren und vergänglichen Natur der Liebe...

Ausgangspunkt für "Vanilla Sky" ist der spanische Thriller "Abre Los Ojos", den Regisseur Alejandro Amenábar 1997 drehte.